Б. М. Медников Кандидат биологических паук

Борис Михайлович Медников, старший научный сотрудник лаборатории биоорганической химии МГУ. Зоолог, ученик Л. А. Зенкевича. Автор ряда работ по вопросам морской и молекулярной биологии, продуктивности планктона, экологии и физиологии рыб и ракообразных. В настоящее время занимается проблемами эволюции биосинтеза белка.

Парадокс Уоддингтона

В последнее время необычайно возрос интерес к построению общей теории индивидуального развития (онтогенеза) с использованием данных, накопленных не только классической эмбриологией, но и новыми отраслями науки — молекулярной биологией и теорией информации. Свидетельством этому может служить хотя бы недавно вышедший в русском переводе сборник трудов симпозиума по теоретической биологии, в котором объединены доклады группы авторов — известных биологов, биофизиков, физиков и математиков, попытавшихся наметить подходы к разработке подобных проблем. Председатель симпозиума и редактор английского издания, выдающийся эмбриолог и генетик Ч. Уоддингтон в предваряющей симпозиум лекции привлек внимание к одной из важнейших проблем эмбриологии — взаимоотношениям между генотипом (набором наследственных структур организма) и фенотипом (комплексом его характерных признаков).

Основную проблему Уоддингтон сформулировал с помощью наглядного парадокса. Известно, что, согласно теории информации, количество информации в канале связи, идущей от передатчика к приемнику, может только уменьшаться, но никак не увеличиваться. Но, как говорит маститый эмбриолог и генетик, «с точки зрения здравого смысла вполне очевидно, что кролик, бегущий по полю, содержит значительно большее количество информации, чем только что оплодотворенная кроличья яйцеклетка». Откуда взялась лишняя информация? Уоддингтон справедливо сомневается в том, что взрослый кролик «мог получить дополнительную, сверх содержавшейся в зиготе, информацию через траву, которую он ел». Применима ли вообще теория информации для описания подобных процессов?

Эти вопросы интересовали также и нашего выдающегося биолога И. И. Шмальгаузена, одним из первых применившего теорию информации для решения ряда биологических проблем. Шмальгаузен не только «перевел» многие биологические проблемы на язык кибернетики, но также ясно осознал многие затруднения, возникающие у этой отрасли знаний на новом поприще. Подобные затруднения далеко не разрешены; более того, они стали источником серьезных заблуждений и просто ошибок. Мы постараемся рассмотреть некоторые из них на том же примере Уоддингтона с кроликом.

Немало сумятицы в умы биологов внесло отождествление информации и энтропии. Действительно, если мы имеем систему, которая может находиться в разных, исключающих друг друга состояниях числом т, причем эти состояния неравновероятны, то объем информации, описывающей эту систему, выразится величиной где Pi — соответствующие вероятности состояний. Величина Н называется энтропией сообщения. Вслед за Шенноном ее сопоставляют со статистическим определением энтропии S по Больцману: S = k In W, где W — термодинамическая вероятность данного состояния системы, а к — константа Больцмана (1,37 * 10 —16 эрг градус).

Наиболее четко этот вопрос рассмотрел Бриллюэн, назвавший информацию отрицательным вкладом в энтропию. Многие биологи всерьез стали утверждать, что живые организмы противостоят второму закону термодинамики, накапливая в своих организмах информацию и тем самым понижая энтропию. Беда в том, что не учли замечания того же Бриллюэна о масштабных множителях— если мы выражаем энтропию в двоичных единицах (битах), то коэффициент К = 1 ln:, если же — в системе сантиметр — грамм — секунда, то коэффициент равен константе Больцмана. Отношение единиц в энтропии «информационной» и «термодинамической» близко к 10-16! Конечно, увеличение информации в системе означает снижение ее энтропии. Но по отношению масштабных множителей видно, как писал Бриллюэн: «сколь велико количество информации, выраженной в битах, требующейся для привнесения практического вклада в энтропию».

Пожалуй, не меньше ошибок породило неточное выражение Шредин- гера* о том, что организмы «извлекают упорядоченность из окружающей среды», что они питаются нег- энтропией. Если это так, то, действительно, кролик Уоддингтона получил дополнительную информацию сверх той, что содержалась в зиготе, через траву, которую он ел. Однако дело обстоит совсем не так. А. Г. Пасынский 3, возражая Шредингеру, указывал, что вся упорядоченность организма «доморощенная». Чужой упорядоченности организму не нужно.

Более того, он всеми мерами борется с ней — и это причина отторжения пересаженных органов и тканей. Пища в желудке и кишечнике того же кролика полностью теряет свою прежнюю упорядоченность: белки расщепляются до аминокислот, сложные углеводы до моносахаридов. Короче говоря, организм получает от пищи не упорядоченность — она ему не нужна, а свободную энергию низкоэнтропийных, малоокисленных соединений, и за ее счет строит свою упорядоченность — лишь одному ему свойственные белки. Организмы, правда, могут ассимилировать из пищи низкомолекулярные соединения (те же аминокислоты, витамины, гормоны), но все эти соединения столь же неспецифичны, как и атомы кислорода или азота. Молекулы АТФ, выделенные из бактерий, человеческих мышц или синтезированные химиком, неотличимы друг от друга, нас же интересует та специфическая информация, которая отличает кролика от любого другого объекта. Гидролизат белков кролика, расщепленных до исходных аминокислот, ничем не отличается от соответствующего гидролизата преследующей его лисицы.

Иногда говорят, что аминокислоты, сахара и другие низкомолекулярные соединения упорядочены и несут информацию. Однако организмы различных видов, посаженные на абсолютно одинаковую диету (например, разные виды микробов, разводимые на одной и той же смеси аминокислот), строго сохраняют свою специфичность. Более того, они перестраивают аминокислоты, поступающие извне, по своим потребностям. Окрашивающиеся по Грэму микробы содержат в составе пептидов клеточных стенок d-глутаминовую кислоту, если дать им стереоиэомер этой аминокислоты — 1-глутаминовую кислоту, они перерабатывают ее в нужный изомер особым ферментом — рацемазой. Другой компонент стенки грамположительных бактерий — диаминопимелиновая кислота — вообще не существует в питательных смесях и синтезируется заново из пи- ровиноградной и аспарагиновой кислот. С еще большей натяжкой можно говорить об информации, содержащейся в питательных вещества автотрофов. Для растений, например, приходится признать наличие информации в квантах света. Разумнее, однако, считать свет источником энергии.

Последнее, не менее широко распространенное заблуждение — это отождествление информации с упорядоченностью, негэнтропией. Мерилом упорядоченности может быть информация, но эти величины нельзя отождествлять. Строго говоря, информация — характеристика не системы, а сигнала, точнее соотношения между сигналом и приемником. Для читателей журнала «Природа» утверждения типа «Волга впадает в Каспийское море» не несут информации в отличие от читателей журнала «Мурзилка».

Итак, порядок и информация не синонимы. Сам термин «информация» предполагает наличие связи между сообщением и потребителем этого сообщения, между сигналом и приемником. Иное дело упорядоченность, порядок. Это объективная характеристика объекта. Интуитивно все понимают меру порядка как степень отличия распределения элементов системы от случайного, хаотического. Высшая степень порядка — монотонность, когда все элементы системы неотличимы друг от друга, Но тогда информация системы, оцениваемая по энтропии распределения, равна нулю, т. е. если вероятность встречи одного из элементов Р = 1, то log Р -- 0 и Н = — Р Iп Р = = 0. Наоборот, информация, описывающая систему с хаотическим распределением элементов, т. е. полностью беспорядочную, достигает максимума. При этом она обесценивается, и мы опять можем приравнять ее нулю. Это утверждение звучит парадоксально; однако при случайном распределении элементов мы будем знать о системе после получения сигнала столько же, сколько мы бы знали, допустим, подбрасывая монету или же взяв данные из таблицы случайных чисел. Это вытекает из шенноновского определения информации: I = log Р>/Р, где Р — априорная вероятность и р. — вероятность после получения сигнала. Если Р = Pi, то Pi/'P — 1 и log PL'P = = 0. Отсюда ясно, что порядок и информацию отождествлять нельзя, однако до сих пор можно встретить утверждения типа: чем более упорядочена система, тем большую информацию она несет. Дело обстоит как раз наоборот!

Г. Ферстер - предложил в качестве меры порядка использовать коэффициент избыточности R = 1 —Н/Нш, где Н — фактическая информация системы, а Нш — информация при случайном распределении. Это очень удачный показатель: при монотонном распределении — Н = 0 и R = 1; при случайном — R = 0.

Отсюда мы можем сформулировать парадокс Уоддингтона точнее: содержит ли оплодотворенная кроличья яйцеклетка весь запас информации, необходимый для построения упорядоченности взрослого фенотипа, или же какая-то часть этой упорядоченности неведомыми нам путями образуется из хаоса внешних условий?

Преформация или эпигенез?

Пожалуй, наиболее четко этот вопрос сформулировал X. Равен1 2 1. Именно он подчеркнул, что в этой дилемме мы должны выбирать между двумя теориями развития, возникшими в XVII—XVIII вв,—теорией преформации и теорией эпигенеза.

Согласно теории преформации, развития в процессе онтогенеза фактически не происходит. Наблюдается лишь рост уже имеющихся частей. Упорядоченность яйцеклетки (или сперматозоида) равна упорядоченности взрослого фенотипа. К этой точке зрения склонялись такие авторитеты, как Гарвей, Левенгук, Мальпиги, Сваммердам, Лейбниц и Реомюр. В общем хоре сторонников п,реформации диссонансом звучал лишь голос Бюффона, но, не занимаясь сам онтогенезом, Бюффон ничего не мог противопоставить господствующей теории.

Валлиснери довел теорию преформации до логического конца, придав ей формулировку, из которой следовали абсурдные выводы. В самом деле, «готовый» зародыш, имеющийся в яйцеклетке, как утверждали ови- сты, или в сперматозоиде, как утверждали анималькулисты, должен иметь свои генеративные органы, в которых имеется следующее поколение зародышей, и т. д. до бесконечности (теория вложения, или теория «матрешек»). Размеры вложенных друг в друга зародышей должны убывать в геометрической про- гоессии и через ограниченное число поколений достичь уже субатомных размеров. Иными словами, преформисты столкнулись с парадоксом «опрокидывания в бесконечность» задолго до формулировки логической антиномии Ришара и парадокса Геделя. Однако перспектива бесконечного дробления материи в те времена никого не смущала, быть может потому, что это была эпоха Ньютона и Лейбница — эпоха торжества анализа бесконечно малых. В наше время теория преформации в такой крайней форме выглядит нелепостью.

Первый удар теории преформации нанес в 1759 г. Каспар Фридрих Вольф, в дальнейшем российский академик. Вольф заложил основы теории эпигенеза, завоевавшей в следующем веке всю эмбриологию. Согласно теории эпигенеза, упорядоченность взрослого фенотипа выше упорядоченности яйцеклетки за счет поступления информации иэ внешней среды.

Нетрудно заметить, что теория эпигенеза приводит к такому же, хотя и не столь явному, абсурду, как и теория преформации. Как подчеркнул Равен, возникновение упорядоченности из первоначального хаоса возможно лишь при наличии некоего упорядочивающего агента. Сам по себе порядок из беспорядка возникнуть не может — это противоречило бы второму началу термодинамики. Поэтому Вольф, интуитивно чувствуя невозможность спонтанного возникновения упорядоченности (за 100 лет до формирования термодинамики), ссылался на взгляды Аристотеля.

Аристотель, действительно, за 350 лет до н. э. говорил о развитии от простого к сложному. Однако аристотелевское развитие направляет энтелехия — некое вложенное в материю стремление к цели. Взгляды Аристотеля телеологичны, и Вольф целиком унаследовал эту телеологию. Впоследствии энтелехия только меняла имена — от vis essen- tialis Вольфа до Bildungsfrieb Блумен- баха, Ganzheitskausaliiat Дриша и «биотонических законов» Эльзассера. Поэтому не следует, как это иногда делают, думать, что победа эпигенеза над преформацией явилась бы торжеством материализма — обе точки зрения одинаково идеалистичны. Абсурд теории «вложенных зародышей»— «матрешек» или более-менее тщательно скрываемый витализм — вот альтернатива, стоявшая перед эмбриологами. Выбор, что и говорить, небогатый. Недаром многие иэ них, начиная с Дриша, «видя своими глазами» становление сложного иэ простого, возникновение из «ничего» упорядоченности в онтогенезе, автоматически переходили на защиту финалистических и телеологических концепций в теории эволюции. Но, как сказал еще Герцен: «Телеология, это тоже теология. Какая же разница между предопределенной целесообразностью и промыслом?» (Герцен имеет в виду так называемый «божий промысел» — неизреченную волю божества.— Б. М.).

Неразрешимая дилемма, стоявшая перед эмбриологией в той мере, в какой ее допустимо ограничить принципом организации самокопирующих машин, была разрешена математиком фон Нейманом. Фон Нейман проанализировал вопрос об устройстве са- мовоспроиэводящейся машины, которая могла бы воспроизводить себе подобных'. В том виде, в каком ее предполагал фон Нейман, подобная машина никем не построена, так как никому не нужна. Однако существуют уже более простые, на уровне игрушек, модели самовоспроиэво- дящих систем, например, машина Г. Джекобсона из поездов игрушечной железной дороги.

Машина фон Неймана состоит из элементарных блоков, комбинирующихся разным образом, и управляется последовательностью команд, записанных на ленте (гипотетическая машина Тьюринга). Если команды содержат описание самой машины, то она построит из элементарных блоков точное подобие себя. Однако {(дочерняя» машина не способна к воспроизведению себе подобных, так как в ней нет ленты с программой. Чтобы обеспечить «смену поколений» в машине должно быть предусмотрено лентокопирующее устройство, вводящее копию ленты с последовательностью команд во вторую машину, и так далее, до бесконечности. Иными словами, фон Нейман математически строго доказал необходимость в онтогенезе двух раздельных операций — копирования генотипа (аутосинтеэ) и постройки фенотипа. В живой природе роль тьюринговой ленты выполняет двойная спираль ДНК.

Фон Нейман ввел также важное понятие «критической сложности». Чтобы машина могла воспроизводить себя, иными словами, чтобы сложность дочерней машины была не меньше материнской, необходимо, чтобы последняя имела не менее 104 элементов. Любопытно сопоставить эту величину с фактической. При числе элементов N информационная емкость системы I = N logo N. Так( если N = 7 * 104, то I = 1,12- ♦ 101' бит. Геном бактерии кишечной палочки содержит около 3 • 106 бит информации, т. е. бактериальная хромосома находится, по-видимому, на грани критической сложности, необходимой для воспроизведения фенотипа.

Чтобы избежать кривотолков, сформулируем само понятие «самовоспроизведение». Самовоспроизво- дящимися следует называть структуры, которые могут строить структуры сложности не меньшей, чем их собственная, используя при этом системы внешней среды со сложностью более низкого порядка, чем их собственная, как источник энергии и структурных элементов. Подобно тому как машина фон Неймана не смогла бы воспроизвести себе подобную без источника энергии (например, тока соответствующего напряжения) и структурных элементов-блоков, организм не может развиваться и размножаться без соответствующих внешних условий — без потока энергии и информации извне.

В конечном счете изолированные системы — лишь удобные для анализа абстракции, не существующие в природе. Однако та специфическая информация, которая позволяет нам отличать один вид от другого, заключена в генотипе.

Итак, вся информация, необходимая для построения упорядоченности фенотипа, содержится в генотипе. Эту точку зрения иногда отождествляют с теорией преформации. Существует уже термин «неопреформизм». Но это не так: отождествляя генетическую теорию онтогенеза с преформизмом, мы должны отождествить генотип с фенотипом, сигнал о событии — с самим событием. Это так же абсурдно, как отождествлять страницу из поваренной книги с обедом. Скорее, генетическая теория — это усовершенствованный вариант эпигенеза, где роль упорядочивающего фактора отводится не мистической энтелехии, а вполне реальному химическому соединению — дезоксирибонуклеиновой кислоте.

Фон Нейман фактически завершил своим математическим анализом гениальные прозрения Августа Вейсма- на, еще в конце прошлого века постулировавшего разделение организма на зародышевую плазму и сому. В непрерывной и потенциально бессмертной зародышевой плазме нетрудно узнать реплицирующуюся ДНК. Вейсмана резко критиковали за недостатки его гипотезы, которые, однако, несущественны для самой ее сути. Так, Вейсман переоценил устойчивость «зародышевой плазмы» и ограничил ее местоположение только половыми клетками. Противники его считали бегонию, у которой растение может формироваться иэ кусочка листа, сокрушительным доводом против теории зародышевой плазмы. На деле — это возражение не против существа теории Вейсмана, а против ошибки Вейсмана. В отличие от клеток животных, очень быстро теряющих в процессе онтогенеза омнипотентность (способность к порождению клеток иного типа), даже отдельные растительные клетки при содержании на питательной среде могут дать начало новому растению Ч Это различие свидетельствует, быть, может, о различиях кардинального свойства в механизмах дифференци- ровки в том и другом случае.

Однако возникает вопрос: можно ли в линейной структуре закодировать инструкцкю с построении структур более высокого порядка? Вопрос этот, внешне значительный, на деле оказывается наивным. Сложные трехмерные структуры легко кодируются двумерными чертежами, одномерная строчка записи кодирует развитие двумерной шахматной партии в третьем измерении — времени. Наконец, написанной на бумаге формулой можно описать траекторию точки в n-мерном пространстве, где п может быть сколь угодно большим. В применении к развитию организма это означает, что все трехмерные структуры молекул белков, клеточных органелл, клеток и органов возникают как следствие той или иной последовательности нуклеотидов в ДНК.

Второе возражение против генетической теории онтогенеза более существенно. Именно, достаточен ли объем заключенной в ДНК информации для построения упорядоченности фенотипа? Ясно, что для этого нужно: а) оценить объем генетической информации; б) сделать го же для информации фенотипа и сопоставить эти величины. Попробуем сделать это. Подчеркнем с самого начала, что мы не сомневаемся в том, что упорядоченность фенотипа и информация, потребная для описания ее, очень велики и выше упорядоченности зиготы. Сопоставлять нужно не яйцеклетку и организм, а геном и организм. Кроме информации, заключенной в геноме, надо учитывать и информацию других структур, способных к репликации. К ним относятся, помимо ядерных хромосом, ДНК митохондрий животных и ДНК хлоропластов растений. Есть также указания на существование ДНК в кортикальных структурах, мембранах клеток и ряде органелл простейших.

Размеры генома возрастают в процессе эволюции не менее чем на 5 порядков — в ISO 000 раз. Согласно данным, собранным Дрэйком в геноме одного иэ самых простых фагов (фаг лямбда) 4,8 *1СИ пар оснований. У более сложного фага Т4 их уже больше — 1,8*105. Скачком повышается величина генома у бактерий— 4,5‘10е оснований (как уже указывалось, геномы бактерий должны уже обеспечивать самовоспроизведение клетки и соответствовать минимуму «критической сложности» фон Неймана). Геном плесневого грибка Neurospora crassa содержит 4,5 • 107 пар нуклеотидов, для дрозофилы соответствующая величина еще на порядок выше (2,0*108). Наконец, геном человека насчитывает уже 2,0*109 нуклеотидных пар. Эта величина хорошо согласуется с величиной, приводимой Равеном для генетической информации млекопитающего — 6 • 109 бит.

Какому объему информации соответствуют эти величины? При подсчете нужно учесть, что нас интересует объем информации не на пару нуклеотидов, а на триплет. Правда, перекодировки не происходит в том случае, когда информация считывается с генов рибосомной и транспортной РНК и генетический код должен быть неравномерным, как коды Шэннона — Фэно. На одну «букву» сообщения приходится от 3 до 1 элементарных сигналов. Однако доля цистронов рибосомной и транспортной РНК в геноме вряд ли более 5%, поэтому мы можем считать кодовое число близким к трем.

Итак, в геноме фага Т4 около 60 тыс. триплетов, в геноме человека 660 млн триплетов. Каков объем информации на триплет? Если мы учтем целый ряд ограничивающих факторов (дисперсию ДНК по нуклеотидному составу, разную степень вырожденности кода, неравномерность встречаемости аминокислот в белках, возможные близкие и дальние связи между аминокислотами в полипептидной последовательности, то получим величину, несколько большую, чем 2 бита на триплет (2,17—2,38 бит)1. Это, будучи помноженным на число триплетов, дает чудовищно большой объем информации. Различие в 5 порядков между фагом и человеком может казаться не таким уж большим, но не следует забывать, что информация пропорциональна логарифму описываемого разнообразия. Сравнительно небольшое увеличение информации позволяет описывать системы во много раз более сложные.

Отсюда следует важный вывод: запас информации, содержащейся в ДНК генотипа, позволяет создать упорядоченность очень сложного фенотипа. Нет нужды привлекать в качестве дополнительного источника информации кортикальный слой яйцеклетки, как это полагал Равен, или считать, что сигналы, идущие от цитоплазмы к ядру, также являются источником информации. Есть гипотезы верные и неверные; наихудшая категория гипотез — ненужные. К ней относятся все соображения о недостаточности ДНК как источника информации.

Более того, остро встает вопрос о так называемой «лишней» ДНК: в геноме ее явно больше, чем требуется для создания упорядоченности фенотипа. Э. Майр1 2 указывает, что, по самым щедрым оценкам, у дрозофилы или мыши не более 50 тыс. генов, а ДНК хватает на 5 млн. Даже при 10-кратной избыточности 90% генетического аппарата остается без выявленной функции. Иногда, впрочем, пытаются доказать равноправие цитоплазмы и генома в генетических процессах следующим, на первый взгляд убедительным, доводом. Пересадим в клетку с убитым ядром диплоидное ядро другого вида. Так как никакого развития при этом не произойдет, ясно, что информации генома явно недостаточно. Однако, если я не могу читать в подлиннике китайскую книгу, это не значит, что в ней нет информации — просто она мне недоступна. Информация генома раскодируется в клетке специфичными для нее ферментами (например, РНК-синтетазами), которые, хотя и находятся в цитоплазме, но построены согласно инструкциям, идущим из того же генома. Более того, это утверждение просто не соответствует действительности. Известны успешные опыты, когда нуклеиновые кислоты вирусов, полностью очищенные от белков, вводились в клетки хозяина, и информация их успешно раскодировалась чужими ферментами (патогенность вирусов именно этим и объясняется). Наконец, в замечательном эксперименте Б. Л. Ас- таурова яйцеклетки тутового шелкопряда, в которых ядро было выведено из строя тепловым шоком, оплодотворенные спермиями другого вида — дикого шелкопряда, развивались в особей, абсолютно идентичных отцу — дикому шелкопряду. Это свидетельствует о том, что информация, заключенная в геноме одного вида, может считываться цитоплазмой яйцеклетки другого и определять, по крайней мере, видоспецифические признаки возникающего при этом организма.

Как измерить упорядоченность фенотипа?

Вопрос — каким количеством информации описать упорядоченность фенотипа — остается в настоящее время крайне плохо разработанным. Грубые оценки дают чудовищно расходящиеся результаты. Вот ряд примеров: Данков и Кастлер оценивают фенотипическую информацию организма человека в 1012—105 бит, иногда— 1025 бит. Моровиц для фенотипа бактерии получает 5,6-10" бит, Линшиц для того же объекта 4-1012 бит1. Если же исходить из того, что структура клетки определяется особенностями роста, для бактерии, согласно Данкову и Кастлеру, получается величина ~ 10* бит.

Ясно, что если мы не хотим прибегнуть к помощи аристотелевской энтелехии, пусть даже переименованной в более современный вид, в природе должно соблюдаться отношение 1фец :£/ Iген, т. е. организацию бактериальной клетки можно описать информацией не более 3 - 10е бит, а человека — 5 • 109 бит. Почему же цифры авторов столь велики? Это нетрудно понять. Начнем с информации бактериальной клетки. Моровиц, как и Сэтлоу и Поллард, учитывают при вычислении I координаты каждой молекулы за исключением молекул воды, а это заведомо неправильно (как, впрочем, они отмечают это и сами). Клетка — это не жесткая конструкция с раз и навсегда закрепленными элементами. Положение молекул цитоплазмы может быть любым— это не повлияет на ее жизнедеятельность. Более того, жестко закрепленная структура таких размеров при физиологических температурах вообще не могла бы существовать— она немедленно была бы разрушена тепловым движением. Но клетка противостоит тепловому хаосу тем, что использует его для транспорта, непрерывной перетасовки молекул в целях биохимических реакций.

Хаос требует для своего описания львиной доли информации — но его не кодирует ДНК — он возникает сам.

Какие структуры бактериальной клетки могут противостоять тепловому движению? Энергия его при 25° С равна в среднем 1/40 электронволь- та (0,6 ккал/моль любых молекул). В первую очередь это структура генотипа— первичная последовательность дезоксирибонуклеотидов в ДНК. Скрепляющие ее ковалентные связи надежно обеспечив-ают ее целостность при любой температуре, в пределах которой возможна жизнь. То же относится и к последовательности аминокислот в белках — полипептид- ные связи еще прочнее, чем сложноэфирные.

Иное положение со вторичной структурой нуклеиновых кислот и белков, которая образуется за счет водородных связей. Эта связь обусловлена притяжением между ковалентно связанным атомом водорода и отрицательно заряженным ковалентно связанным атомом — акцептором. Энергия ее, зависящая от разности зарядов донора и акцептора и угла взаимодействия, равна в среднем 3—7 ккал/моль. Казалось бы, тепловое движение не может ее разорвать: средняя энергия его в 5—10 раз меньше. Но энергия молекул в растворе, как и в газе, распределяется по закону Максвелла — Больцмана. Доля молекул, обладающих энергией Е при абсолютной температуре Т, пропорциональна е_Е/кт, где к — константа Больцмана, равная 8,617 • 10-5 эв/градусов. При физиологических температурах единичная водородная связь неустойчива, но в молекулах ДНК, РНК и белков сотни и тысячи водородных связей. Здесь вступает в действие кооперативный эффект, делающий вторичные структуры биополимеров устойчивыми. Более того, когда организму требуется нарушение вторичной структуры, приходится применять ферменты, снижающие энергию активации до величины, соизмеримой с энергией теплового движения. Молекулы белков довольно стойки: энергия инактивации ферментов, как правило, превышает 30 ккал/моль, обычно же она гораздо больше. Но некоторые участки их молекул могут быть лабильными, изменяя конформацию за счет теплового движения. Эти изменения конформации, по всей вероятности, играют роль в функционирования ферментов. Жизнь в данном случае идет «по лезвию бритвы», уступая тепловому хаосу ровно столько, сколько это необходимо.

Даже очень слабые силы Ван дер Ваальса (Е ~ 1 ккал/моль) успешно могут противостоять за счет кооперативного эффекта тепловому движению. Так, например, возникают комплексы антител с антигенными белками и клеточные мембраны.

Итак, клетка сохраняет свои структуры с помощью сильных ковалентных связей и кооперации слабых. Расположение структур хаотично и непрерывно меняется в результате броунова движения. Однако это не мешает жизнедеятельности. Наоборот, непрерывное перемешивание молекул внутри клетки обеспечивает быстрые темпы синтеза макромолекул и прочих биохимических реакций. В тех случаях, когда необходимо фиксировать местоположение мелких структур, происходит присоединение их к относительно прочным и жестким структурам — мембранам. Следует также помнить, что подвижность частиц быстро убывает с увеличением их массы. Массивные структуры уже практически «не замечают» броунова движения. Отсюда можно заключить, что генотипом кодируются лишь те структуры, устойчивость которых значительно выше энергии теплового движения (3/2 кТ), а также концентрации их в клетке. Поэтому информация, потребная для описания сложности клетки, приближается к нижнему пределу — не более, а, как мы в дальнейшем убедимся, менее 3-10е бит.

Перейдем к сложности фенотипа многоклеточного организма. На первый взгляд, он неизмеримо сложнее фенотипа бактерии. Но это далеко не так: в действие вступает новый фактор — избыточность фенотипической информации.

Избыточность наблюдается и на внутриклеточном уровне: например, молекулы фермента, кодированные одним геном, практически идентичны. Еще в большей степени это относится к информации на клеточном уровне. Как указывает тот же Равен: «у какого-нибудь животного, например у лошади, насчитываются миллионы печеночных клеток, причем все они построены по единому образцу и, насколько мы знаем, тождественны по своим свойствам». Сомнительно, чтобы весь тираж книги содержал больше информации, чем один сигнальный экземпляр; в противном случае работа цензора была бы невозможной.

Прекрасный материал для изучения влияния генотипа на фенотип дают нам однояйцовые близнецы. Генотипы их практически одинаковы, т. е. одинаковы структуры в ДНК. То же можно сказать и о структуре белковых молекул. Сходство близнецов по этому признаку (так называемая конкордантность) 100%-ное. Недаром только у однояйцовых близнецов удаются бесспорно успешные пересадки тканей и органов. Также высоко конкордантны многие признаки, о которых мы знаем, что они кодируются единичными генами.

Напротив, изоморфизм на клеточном уровне у однояйцовых близнецов выражен очень слабо. На это указывают еще данные Ньюмена более чем полувековой давности Помимо человеческих близнецов, Ньюмен исследовал детенышей девятипоясного броненосца. У этого зверька из отряда неполнозубых зигота на очень ранней стадии делится пополам. Образующиеся половинки делятся еще раз или два, так что в помете бывает от 4 до 8 конкордант- ных близнецов. Оказалось, что число и форма спинных щитков зародышей конкордамтны не на 100% (коэффициент корреляции 0,93—0,91). Это вполне понятно, если мы учтем, что генотипом кодируется лишь структура белковых молекул и концентрация их в клетках. Форма и размеры клеток, даже относящихся к одной ткани, происходящих от одной клетки-родоначальницы, подвержены значительным вариациям, главным образом из-за тепловых флуктуаций в процессе роста. Поэтому форма и размеры многих деталей строения (таких, например, как расположение сосудов глазного дна. кровеносных капилляров, нервных сплетений, рельефа головного мозга) резко дискордантны (из всех микроструктур высокой конкордант- ностью отличаются только папиллярные узоры). Это, в свою очередь, приводит не к 100%-ной конкордант- ности даже крупных органов (форма легких, мышц, костей, желез, таких как тимус и щитовидная железа).

Далее вступают в действие законы формирования надежной системы из ненадежных элементов. Для этого требуется очень высокая избыточность элементов системы. Фон Нейман 1 2 указывал, что при избыточности 60 тыс. к 1 и вероятности ошибки в каждом элементе 0,02 вероятность ошибки при построении всей системы равна Ю-20. Огромная избыточность при построении фенотипа и обеспечивает порой поражающее нас сходство близнецов — вплоть до отпечатков пальцев и предрасположенности к самым различным болезням. Любопытно, что при большом различии мелких деталей структур очень высокой конкордантностью отличаются суммарные характеристики процессов — электрокардио- и энцефалограммы, условные рефлексы и даже почерки.

Все вышесказанное убеждает нас в том, что количество информации в генотипе не кодирует всю упорядоченность фенотипа; фенотипическая информация в значительной мере избыточна. Об этом свидетельствуют очень тесные корреляции между признаками. Подобные корреляции широко используются в палеонтологии со времени Кювье. Можно привести такой пример; если нам известно о животном лишь то, что у него одна левая дуга аорты, можно с полной уверенностью утверждать, что сердце у него четырехкамерное, эритроциты без ядер, хорошо развитый мозг, высокая постоянная температура тела и т. д„ и т. д.— иными словами, оно относится к классу млекопитающих. Корреляции между совершенно разнородными признаками кажутся порой удивительными. Именно высокая избыточность фенотипической информации позволила М. М. Герасимову разработать методику восстановления человеческого лица по черепу с точностью, удовлетворяющей не только антропологов и археологов, но и работников уголовного розыска. Применение метода парциальной корреляции позволяет судить о величине одного признака по величинам других абсолютно точно ’. В самых общих чертах, если мы имеем систему из элементов, не коррелирующих между собой, то информация, описывающая эту систему, равна сумме информаций отдельных элементов: I = h + I2 + . • ■ + In- В системе со связями информация, как говорят математики, нееддитив- на, и чем жестче связи между элементами системы, тем меньше информации требуется для ее описания. Это снижение можно оценить количественно: так, если два признака имеют информационную ценность 11, и Iп, и коэффициент корреляции между ними равен г, то суммарная информация системы I равна: I = h + 12(1 - г2)'.

Итак, высокая избыточность фенотипической информации (чрезмерная упорядоченность фенотипа) и огромный запас информации в генотипе позволяет нам утверждать, что первая величина, по меньшей мере, должна быть равна второй. На деле она гораздо меньше генетической информации, и мы сейчас рассмотрим доказательства в пользу этого положения.

Скрытая информация генотипа

И. И. Шмальгаузен, одним иэ первых применивший теорию информации к анализу связей между генотипом и фенотипом, указывал2, что есть несколько причин, в силу которых информация генотипа по объему должна быть больше информации фенотипа.

По-видимому, самая существенная иэ них — наличие у организмов способности к регуляции. Это положение хорошо объясняется следующим примером. Многие гены, кодирующие синтез так называемых адаптивных, или индуцированных ферментов, в обычных условиях заблокированы и не выдают информацию. Так, кишечная палочка, если в среде заменить глюкозу другим углеводом, лактозой, начинает синтезировать новый фермент, р-галактозидазу, а также транспортный фермент — пермеазу, осуществляющий транспорт лактозы через мембрану. Отсутствие в среде аниона фосфорной кислоты индуцирует синтез щелочной фосфатазы, наличие пенициллина — синтез пенициллиназы. Фенотип организма, способного к адаптивному синтезу, всегда беднее своего генотипа.

Иногда полагают, что информация 0 синтезе адаптивных ферментов поставляется организму внешней средой. Это не совсем так. Синтез адаптивных ферментов осуществляется по принципу «все или ничего». Клетка, когда концентрация индуктора до стигает пороговой величины, сразу начинает синтез, поэтому сигнал из внешней среды несет информацию равную 1 биту. Молекула щелочной фосфатазы, например, состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярным весом около 40 000 (приблизительно 400 аминокислот). Ген щелочной фосфатазы, следовательно, кодирует 400 аминокислот и содержит 800—900 бит информации.

1 : 800 — таково соотношение «внешней» и «внутренней» информации в данном конкретном случае. У нас есть все основания полагать, что подобное соотношение типично. А. А. Нейфах 1 оценивает верхний предел информации, поступающей в организм из внешней среды, величиной порядка 101 2 * 6 бита и с этой величиной, по-видимому, можно согласиться.

Следует учитывать, что эти выкладки касаются только количества информации безотносительно к смыслу сигнала (качество информации). Последняя величина является объектом изучения семантики и в классической теории Шеннона не учитывается. Ряд исследователей 2 на этом основании считает определение количества информации в развивающейся системе бессмысленным и расчеты, подобные кастлеровским, в принципе неверными. Быть может, правильный путь наметил И. И. Шмальгаузен в проспекте своего незаконченного труда — учитывать ценность сообщения, умножая количество информации на некоторый коэффициент, однако это направление практически еще не разработано, и здесь мы не можем остановиться на этом крайне интересном вопросе подробнее.

В принципе возможно два пути управления — с обратной связью и управление конечным состоянием системы. Если в процессе развития нет случайных воздействий, то оба пути тождественны. Пример управления с обратной связью — это не только индуцированный синтез. Генетики называют подобное управление наследуемостью нормы реакции. Достаточно ограничиться одним примером. Многие водяные растения, такие как стрелолист, образуют листья разных форм — надводные и погруженные. Какую форму примет лист, зависит от внешнего индуктора — освещенности. Можно «обмануть» растение, затенив его, тогда и на воздухе у стрелолиста возникнут лентовидные «погруженные» листья. Фенотипы многих растений и животных могут порой неузнаваемо изменяться, подчиняясь действию индукторов внешней среды. Однако во всех этих случаях внешний сигнал диктует лишь один иэ вариантов развития. Совокупность же этих вариантов закодирована в структуре ДНК. Поэтому и в данном случае фенотип можно уподобить надводной части айсберга, которая составляет лишь незначительную долю подводной части — структуры генотипа, не получившей в фенотипе выражения. Конечно, никому не возбраняется считать индуцированное возникновение признака результатом усвоения информации, поступающей извне. Не следует только забывать, что если в генотипе, например, нет цистрона щелочной фосфатазы, никакие внешние факторы не смогут индуцировать синтез этого фермента.

Второй путь управления (конечным состоянием системы) также широко распространен в природе. Под эту категорию подходит замена ранних структур дефинитивными (например, хряща — костью). Другой пример — смена в онтогенезе млекопитающих фетального гемоглобина (гемоглобин F) нормальным гемоглобином (гемоглобин А). Оба этих гемоглобина состоят иэ 4 субъединиц (для гемоглобина А 2а- и 2|3-цепи, для гемоглобина F 2а- и 2у-цепи). Фетальный гемоглобин — основной переносчик кислорода у человеческого плода, но к концу первого года жизни концентрация его падает до 1 % и менее (гены, кодирующие синтез у-цепей, блокируются). Любопытно, что при многих наследственных аномалиях или приобретенных болезнях крови у-ген не блокируется до конца или же не включается р-ген. Такие люди и взрослые содержат в крови фетальный гемоглобин.

Вторая причина, по которой генетическая информация по объему должна превышать фенотипическую,— это полиплоидность зиготы. За немногими исключениями, организмы несут два и более генных набора, иэ которых реализуются только доминантные признаки. Гены, ответственные за проявление рецессивных признаков, заблокированы (если не считать случаев неполной доминантности), но они имеются в геноме, так как проявляются в потомстве.

Наконец, не следует забывать и о том, что в процессе становления фенотипа часть генетической информации просто безвозвратно теряется из-за шумовых помех внешней среды и только огромная избыточность ее позволяет организму закончить развитие. Иногда эти помехи рассматривают как поток информации из внешней среды. Вряд ли это правильно. Рассмотрим следующий, несколько утрированный пример. В бесклеточной системе, содержащей ряд ферментов бактерии кишечной палочки, ее рибосомы, источники энергии (АТФ и ГТФ), транспортную РНК и ряд других веществ, возможен синтез монотонного полипептида — полифенилаланина, если мы используем вместо матрицы полиуридиновую кислоту. Мы имеем здесь передачу информации с поли-V на полифенилаланин. Энтропия монотонного сигнала равна нулю (так как любой аминокислотный остаток с вероятностью, равной единице, оказывается фенилаланильным).

Известно, однако, что под действием ряда факторов рибосомы считывают кодон фенилаланина (УУУ) как кодон лейцина и иных аминокислот. Допустим, что 30% фенилаланина в конечном продукте замещается на лейцин, т. е. частота встречаемости лейцина 0,3, фенилаланина 0,7. Приравняв эти частоты вероятностям проявления аминокислот, получим энтропию на выходе: Н = = —(0,3 log., 0,3 + 0,7 log2 0,7) = 0,88 бит. Итак, энтропия на выходе канала оказалась выше энтропии на входе — информационное содержание сигнала возросло с 0 до 0,86 бит, но за счет снижения степени изоморфизма сигнала и события! Энтропия в диктанте матерого второгодника на символ выше той же величины для орфографического словаря, но было бы ошибкой считать, что второгодник создает информацию. Подводя итог вышесказанному, заключим: фенотипическая информация сравнима по объему с генотипической только у организма, полностью не способного к адаптивной регуляции, имеющего гаплоидный набор генов и выросшего в изоляции от условий внешней среды. Вряд ли, однако, такие организмы когда- либо существовали.

В свете этих соображений следует рассмотреть и так называемый биогенетический закон Мюллера—Геккеля— «онтогения есть краткое повторение филогении». Биологи конца XIX — начала XX в. в подавляющем большинстве не сомневались в справедливости этого положения и накопили большой материал, свидетельствующий о том, что начальные стадии онтогенеза консервативны и зародыш проходит в своем развитии стадий, напоминающие предковые формы. Однако впоследствии этот закон подвергался часто резкой и иногда обоснованной критике. Мы не можем останавливаться на этом вопросе подробно, так как «биогенетический закон» — тема отдельной большой статьи. Вкратце следует подчеркнуть одно: все стадии развития изменчивы и мутации могут очень рано, уже в начальных стадиях дробления, проявляться в структуре фенотипа. Так, например, клетки зиготы морского ежа уже поеме 6 делений различаются по набору изо- энзимов ме лат дегидро ген азы. Однако следует учитывать плейотропию сенов: практически каждый ген влияет на целый комплекс признаков фенотипа. Чем ранее проявится фенотипическое действие мутированного гена, тем резче организм уклонится от предкового пути развития и на какой-то ступени это отклонение окажется летальным. Отбор уничтожает мутации, чересчур радикально разрушающие сложную систему корреляций между развивающимися органами.

Именно поэтому ранние изменения предкового пути развития встречаются реже поздних — это и приводит к консервативности ранних стадий развития. Все же силу действия биогенетического закона не следует преувеличивать, так как многие изменения первичного пути развития могут быть поддержаны отбором на самых ранних стадиях.

Возможны и другие модификации первичного пути развития. При этом у организмов возникают некоторые древние черты строения, утерянные их непосредственными предками. Это лишний раз свидетельствует о том, что лишь незначительная часть информации, содержащейся в генотипе, может быть реализована в фенотипе. Есть поразительные примеры, подтверждающие это. Китообразные, по всей вероятности, с эоцена лишены в норме задних конечностей. Однако в среднем каждый десятитысячный кашалот рождается с зачаточными «ногами». Ясно, что генный набор, ответственный за формирование задних конечностей, сохраняется в заблокированном виде не менее 50—60 млн лет!. Иногда как бы «вновь возникший» древний признак становится характерным для целой группы. У пингвинов, например, цевка состоит из трех плюсневых костей — по этому признаку они оказываются примитивнее даже археоптерикса. Многие сомы имеют весьма примитивные признаки (плавниковые шипы и кожные зубы, как у древних акул, пинеальное отверстие), сближающие их не с остальными лучепе- рыми рыбами, а с гораздо более древними предками. Наконец, для некоторых отрядов млекопитающих характерны архаичные рептильные признаки (например, роговые и костные покровы броненосцев и панголинов). Вряд ли повторное проявление в фенотипе подобных черт могло происходить, не будь в генотипе соответствующих предпосылок для этого. Здесь мы имеем восстановление в фенотипе древних предковых структур, информация о построении которых в скрытом виде передавалась от поколения к поколению.

Итак, подведем итог вышесказанному. Организмы — это самовоспроизводящиеся системы, аналогичные самовоспроизводящейся машине фон Неймана. Следует различать при са- мовоспроиэводстве дупликацию генома и реализацию информации генома— постройку фенотипа. Вся информация, необходимая для создания упорядоченности фенотипа, находится в геноме. Внешние воздействия осуществляют альтернативный выбор одного иэ путей создания этой упорядоченности, как бы диктуя системе, какую часть наследственной информации в данных условиях реализовать. С учетом огромной избыточности фенотипической информации можно утверждать, что генетическая информация значительно превышает ее по объему.

10 июня 1971 года.